Nicotine et dépendance : les idées reçues partent en fumée

Le 29 janvier 2009, le Journal of Neurosciences publiait les résultats des travaux de cinq docteurs de l'UPMC à propos du sevrage tabagique : la nicotine seule ne serait pas à l'origine du caractère addictif du tabac... Les jeunes chercheurs expliquent.

QUEL EST L'OBJET DE VOS TRAVAUX DE RECHERCHE ?

Nous étudions les mécanismes neurobiologiques de la dépendance aux drogues. Jusqu’ici, la nicotine était généralement considérée comme le principal composé responsable de l’addiction au tabac. Or, nous avions mis en évidence, avec d’autres, que la nicotine seule n’induisait pas les mêmes effets addictifs que les autres drogues sur les animaux de laboratoire. Ces résultats étaient inconciliables avec le pouvoir addictif très puissant du tabac et nous avons tenté de comprendre ce paradoxe. Notre publication est consacrée précisément à l’étude des adaptations neurobiologiques qui sous-tendent la dépendance au tabac. Nous avons ainsi montré que la nicotine seule ne suffit pas à induire les adaptations  que nous avions mis évidence dans le cerveau de la souris, avec les autres drogues, telles que l’amphétamine, la cocaïne, la morphine ou l’alcool. En revanche, nous avons réussi à révéler ses puissants effets addictifs en l’associant à certains composés présents dans la fumée de tabac. De plus, nous pensons avoir montré, pourquoi la nicotine seule est inefficace et par quels mécanismes ces deux produits agissent de concert, pour conférer au tabac, tout son caractère addictogène.

COMMENT EXPLIQUER QU’IL Y AIT ENCORE DES CHOSES À DÉCOUVRIR SUR LA NICOTINE ET SES EFFETS APRÈS DES SIÈCLES DE CONSOMMATION ?

Vous savez, l’opium est connu depuis 3000 ou 4000 ans avant J.C. Les civilisations du bassin Méditerranéen et du Proche-Orient l’utilisaient déjà pour ses propriétés somnifères et analgésiques. La purification de la morphine, qui est le principal alcaloïde naturel de l’opium, au début du 19ème siècle, a ouvert l’ère de la pharmacologie et de la médecine moderne. Pourtant, les mécanismes moléculaires qui sous-tendent son action analgésique n’a été élucidé que dans les années 70 !  Le 20ème siècle a connu des progrès considérables concernant les techniques d’étude. Il nous reste encore beaucoup de choses à découvrir en biologie cellulaire et en physiologie que nous ne pouvions étudier avant, faute de techniques appropriées.

LES PATCHS NICOTINIQUES NE SONT-ILS QUE PLACEBO ?

Disons que l’industrie pharmaceutique n’a pas forcément intérêt à ce qu’on remette en question l’efficacité des substituts nicotiniques, qu’ils soient sous forme de patch ou de gomme à mâcher. Les études montrent qu’il y a très peu de différences entre l’effet des placebos et l’effet de la nicotine sur la capacité du fumeur à réprimer sa consommation. Au-delà de cette polémique, tout le monde s’accorde à dire que l’efficacité des patchs est mauvaise sur le long terme puisque, au bout d’un an, près de 80 % des fumeurs recommencent à fumer. Ceci étant, notre étude n’est pas une étude épidémiologique. Nous ne travaillons pas sur les patchs, mais sur les mécanismes neurobiologiques de l’addiction au tabac. Néanmoins, nous pensons que nos travaux permettent de comprendre pourquoi les substituts nicotiniques, lorsqu’ils sont le seul traitement, marchent aussi mal chez l’homme.

POURQUOI AVOIR REJETÉ SI LONGTEMPS LA FAUTE DE LA DÉPENDANCE SUR LA NICOTINE?

Pour des raisons historiques d’abord. La nicotine fut le principal alcaloïde identifié dans les feuilles de tabac et, la communauté scientifique dans son ensemble, considérant que l’hypothèse la plus simple était forcément la meilleure, n’avait pas de raisons d’imaginer que d’autres composés avaient une importance. Ensuite parce que c’est bien la nicotine qui a un pouvoir addictif, mais il se trouve qu’on ne peut le révéler que dans certaines conditions.

VOS ÉTUDES MONTRENT QUE LA NICOTINE EST NOCIVE ASSOCIÉE À CERTAINES SUBSTANCES : LESQUELLES ?

On sait depuis longtemps que la fumée de tabac comprend plusieurs centaines de molécules différentes dont certaines n’ont pas encore été identifiées. Parmi elles, certaines sont des Inhibiteurs de Monoamines oxidases ou IMAO. Ces IMAO augmentent artificiellement les taux d’un neuromédiateur, la sérotonine, ce qui a pour conséquence de désensibiliser un de ses récepteurs, le 5-HT1A. Or, ce récepteur protège les neurones qui produisent de la sérotonine de l’effet de la nicotine. Les IMAO permettent donc à la nicotine de révéler son pouvoir addictif alors que ni la nicotine, ni les IMAO n’ont d’effets addictifs par eux-même. Il faut aussi préciser que si ces expériences relativisent le rôle de la nicotine dans la dépendance au tabac, elles ne relativisent en rien le potentiel addictif de la cigarette. En effet, nous avons montré que les effets neurochimiques induit par la nicotine lorsqu’elle est associée à un IMAO chez l’animal, est équivalent à ceux que l’on observe avec les psychostimulants (cocaïne, amphétamines), les opiacés (morphine, héroïne) ou l’alcool.

TOUTES CES SUBSTANCES CHIMIQUES : EST-CE UNE FAÇON POUR L’INDUSTRIE DU TABAC DE « FIDÉLISER » SES CONSOMMATEURS ?

C’est une question intéressante. De nombreux rapports révèlent en effet que les industriels, depuis les années 50 ajoutent des additifs qu’ils présentent comme des rehausseurs d’arômes. Le sucre notamment, est l’additif le plus important en volume dans la cigarette. Les tentatives des industriels s’inscrivent donc évidemment dans l’amélioration de la consommation du produit qu’elles vendent. Comme les industriels d’alcool produisent des petites bouteilles de cocktail en direction des adolescents. En revanche, il est peu probable qu’ils soient conscients des mécanismes neurobiologiques exacts impliqués dans les processus de dépendance. La combustion du sucre par exemple, produit de l’acétaldéhyde dont les propriétés IMAO sont très puissantes.

COMMENT LES TRAITEMENTS ALTERNATIFS TYPE HYPNOSE PEUVENT-ILS MARCHER ?

C’est là toute la différence entre l’homme et la souris. Le développement de la dépendance aux drogues, chez l’homme, résulte de la combinaison de plusieurs paramètres : Il y a d’abord un individu avec son histoire personnelle, sa propre « sensibilité » (qu’elle soit génétique ou acquise), il y a un contexte associé à la consommation, et puis il y a le produit. Au laboratoire, nous travaillons sur les propriétés pharmacologiques qui caractérisent une drogue et qui la distinguent notamment des autres substances non addictives tels que les antidépresseurs. Ceci étant, le produit ne détermine pas tout et le risque du passage de l’usage à l’abus naît de la combinaison de tous ces facteurs. Si le paramètre pharmacologique est prépondérant chez un organisme simple comme la souris, les facteurs psychologiques revêtent une importance particulière chez l’homme. Tous les fumeurs ne sont pas identiques et les placebos et/ou les substituts nicotiniques ainsi que les autres alternatives thérapeutiques (psychothérapie…), peuvent parfois donner des résultats positifs. N’oubliez pas que les essais cliniques qui ont précédé la mise sur le marché des patchs ont révélé que 30 % des fumeurs étaient sensibles au placebo…

QUELS SONT LES TRAITEMENTS QU’ON PEUT ESPÉRER POUR DEMAIN ?

Maintenant que nous avons identifié le rôle du récepteur 5-HT1A dans le développement de la dépendance au tabac, nous pouvons espérer des traitements  plus ciblés. Il est intéressant de remarquer que l’efficacité des patchs est nettement augmentée lorsque les médecins y associent un traitement antidépresseur. Or, tous les antidépresseurs ont la propriété d’augmenter les taux de sérotonine et de désensibiliser les récepteurs 5-HT1A. Ainsi, tant que le récepteur demeure inactivé, la nicotine peut soulager le fumeur abstinent. On peut supposer que l’association de nicotine et d’une molécule ciblant plus particulièrement ce récepteur permettrait d’avoir des résultats plus positifs.

CETTE DÉCOUVERTE PERMETTRA T-ELLE UNE MEILLEURE PRISE EN CHARGE DES FUMEURS SOUHAITANT S’ARRÊTER ?

Si l’on considère que les thérapies de substitution sont les plus efficaces chez l’homme alors oui notre découverte, espérons le, permettra peut être de mettre au point des traitements plus ciblés et donc plus efficaces. Néanmoins, les stratégies thérapeutiques restent très discutées par les cliniciens, tabaccologues, psychologues et nous ne croyons pas pouvoir trancher cette question. L’idéal serait de trouver comment réverser les adaptations neuronales à long terme induite par la prise répétée de drogue, sans chercher nécessairement à entretenir ce déséquilibre par une stratégie de substitution. Mais nous n’en sommes pas encore là.  Jusqu’à présent, nous avons réussi à bloquer le développement de la dépendance chez l’animal mais tout porte à croire qu’une fois que celle-ci s’est installée, elle est irréversible.

Jean-Pol Tassin, Directeur de recherche à l’Inserm

Christophe Lanteri doctorant UPMC

Sandra Jimena Hernandez Vallejo, docteur UPMC

En anglais :

Nicotine and Dependence

On January 29, 2009, five doctors from UPMC published the results of their work on quitting smoking in the Journal of Neurosciences, suggesting that the addictive nature of tobacco is not caused by nicotine alone… The young scientists explain.

WHAT EXACTLY IS YOUR RESEARCH SUBJECT?
We are studying the neurobiological mechanisms of drug dependence. Until now, nicotine was generally considered to be the main compound responsible for tobacco addiction. However, we (and others) demonstrated that nicotine alone did not cause the same addictive effects as other drugs on laboratory animals. These results were irreconcilable with the very strong addictive power of tobacco and we set out to understand this paradox. Accordingly, our publication discusses the study of the neurobiological adaptations that trigger tobacco dependence. We have shown that nicotine alone is not enough to induce the adaptations that we highlighted in the mouse’s brain with other drugs, such as amphetamine, cocaine, morphine or alcohol. On the other hand, we have succeeded in showing its strong addictive effects by associating it with certain compounds present in tobacco smoke. In addition, we believe we have demonstrated why nicotine alone is insufficient and by which mechanisms these two products work together to give tobacco its addictive power.

HOW DO YOU EXPLAIN THAT AFTER CENTURIES OF CONSUMPTION, MUCH REMAINS TO BE DISCOVERED ABOUT NICOTINE AND ITS EFFECTS?
You know, opium has been known of since 3000 or 4000 BC. The civilisations of the Mediterranean basin and the Near East used it for its soporific and analgesic properties. The purification of morphine, which is opium’s main natural alkaloid, initiated the age of pharmacology and modern medicine at the start of the 19th century. However, the molecular mechanisms underlying its analgesic action were not elucidated until the 1970s! The 20th century has seen considerable progress in the techniques used in studies. Many things are still to be discovered in cellular biology and physiology that could not be studied before, due to a lack of appropriate techniques.

SO NICOTINE PATCHES ARE JUST A PLACEBO?
Let’s just say that it is not necessarily in the interests of the pharmaceutical industry to question the effectiveness of nicotine substitutes, either in patch or chewing gum form. Studies show that there is very little difference between the effect had by the placebo and by nicotine on the ability of a smoker to limit his or her consumption. Apart from this polemic, everyone agrees on the poor long-term effectiveness of patches, as after one year nearly 80% of smokers begin smoking again. Even so, our study is not an epidemiological study. We are not working on patches, but on the neurobiological mechanisms of tobacco addiction. Nonetheless, we believe that our work will help to understand why nicotine substitutes work so badly in humans when they are the only treatment.

WHY HAS DEPENDENCE BEEN BLAMED ON NICOTINE FOR SO LONG?
Firstly for historical reasons. Nicotine was the principle alkaloid identified in tobacco leaves and the scientific community in general, considering that the simplest hypothesis was necessarily the best, did not have reason to believe that other compounds were important. Secondly, because it is nicotine that has an addictive power, but this only becomes apparent under certain conditions.

YOUR STUDIES SHOW THAT NICOTINE IS DANGEROUS WHEN ASSOCIATED WITH CERTAIN SUBSTANCES: WHICH ONES?
It has long been known that tobacco smoke contains several hundred different molecules, some of which have not yet been identified. Some of these are Monoamine oxidase inhibitors or MAOIs. MAOIs artificially increase levels of the neuromediator serotonin, which causes the desensitizing of one of its receptors, 5-HT1A. This receptor protects the neurons that produce serotonin from the effect of the nicotine. Therefore, MAOIs allow nicotine to demonstrate its addictive power, whereas neither nicotine nor MAOIs have addictive effects on their own. It must also be stressed that although these experiments put nicotine’s role in tobacco dependence into perspective, they in no way question the addictive potential of cigarettes. In fact, we have shown that the neurochemical effects induced in animals by nicotine, when associated with a MAOI, are equivalent to those observed with psychostimulants (cocaine, amphetamines), opiates (morphine, heroin) or alcohol.

ARE ALL THESE CHEMICAL SUBSTANCES A WAY FOR THE TOBACCO INDUSTRY TO ENSURE CONSUMER “LOYALTY”?
That is an interesting question. Numerous reports reveal that, in effect, industrialists have been adding additives, which they present as flavour enhancers, since the 1950s. By volume, for example, the primary additive in cigarettes is sugar. So manufacturers obviously aim to improve the consumption of the product they sell. Just like alcohol manufacturers who produce small cocktail bottles aimed at teenagers. On the other hand, it is unlikely that they are aware of the exact neurobiological mechanisms at work in the dependence process. For example, sugar’s combustion produces acetaldehyde, which has very powerful MAOI properties.

HOW CAN ALTERNATIVE TREATMENTS SUCH AS HYPNOSIS WORK?
Therein lies the difference between mice and men. The development of dependence in humans results from a combination of several parameters: first and foremost you have an individual with his or her personal history and own propensity (be it genetic or acquired); there is the context associated with consumption, and then there is the product. In the laboratory, we work on the pharmacological properties that characterise a drug and distinguish it from other non-addictive substances such as antidepressants. Even so, the product does not determine everything and the risk of passing from use to abuse comes from the combination of all these factors. Though the pharmacological parameter is preponderant in a simple organism like the mouse, the psychological factors possess a particular importance in humans. All smokers are not alike and placebos and/or nicotine substitutes, as well as other therapeutic alternatives (psychotherapy…), can sometimes give positive results. Don’t forget that the clinical trials run before patches were put on the market demonstrated that 30% of smokers were sensitive to the placebo…

WHAT TREATMENTS CAN WE HOPE FOR IN THE FUTURE?
Now that we have identified the role of the 5-HT1A receptor in the development of tobacco dependence, we can hope for more precise treatments. It is interesting to note that the effectiveness of patches is greatly increased when doctors combine them with an antidepressive treatment. Well, all antidepressants have the property of increasing serotonin levels and desensitizing the 5-HT1A receptors. So as long as the receptor is inactivated, nicotine is able to provide relief for an abstinent smoker. It can be assumed that combining nicotine with a molecule which targets this receptor more precisely will allow more positive results.

WILL THIS DISCOVERY MAKE IT POSSIBLE TO PROVIDE BETTER HELP TO SMOKERS WHO WANT TO QUIT?
If you consider that substitution therapies are the most effective for humans then yes, it must be hoped that our discovery will allow better targeted, and thus more effective, treatments to be perfected. However, therapeutic strategies are still under debate by clinicians, tobaccologists and psychologists, and we do not believe we can settle this question. The best thing would be to find out how to reverse the long-term neuronal adaptations brought on by taking the drug repeatedly, without necessarily trying to maintain the imbalance with a substitution strategy. But we are not there yet. Until now, we have succeeded in blocking dependence in animals but everything suggests that once established, it is irreversible.